มหาวิทยาลัยสแตนฟอร์ดได้ก่อตั้งขึ้นโดย Leland Stanford เจ้าสัวทางรถไฟ วุฒิสมาชิกสหรัฐฯและอดีตนายกรัฐแคลิฟอร์เนีย ร่วมกับภรรยาของเขา Jane Lathrop Stanford ชื่อมหาลัยถูกตั้งเพื่อระลึกถึงลูกคนเดียวของพวกเขา Leland Stanford Jr. ที่ได้เสียชีวิตในปี 1884 หลังจากป่วยเป็นไข้ไทฟอยด์ก่อนวันเกิดครบรอบปีที่ 16 ของเขา พ่อแม่ของเขาตัดสินใจที่จะอุทิศมหาวิทยาลัยให้กับลูกชายคนเดียวของพวกเขา โดย Leland ได้บอกกับภรรยาของตนว่า “เหล่านักเรียนที่มาอยู่ในมหาลัยแห่งนี้ ก็จะเหมือนกับลูกหลานของเรา”  Stanford เดินทางไปหาผู้คนที่มีความสามารถในวงการศึกษา อย่างประธานมหาวิทยาลัย Harvard และ Charles Eliot โดยถามพวกเขาว่าควรจะสร้างเป็นมหาวิทยาลัย หรือเป็นพิพิธภัณฑ์ดี โดยเขาได้คำตอบว่าควรสร้างมหาวิทยาลัย ด้วยเงินจำนวน 5 ล้านดอลลาร์สหรัฐ (ในสมัยนั้นเท่ากับ 136 ล้านดอลลาร์สหรัฐ)

Stanford เลือกสถานที่ในการสร้างมหาวิทยาลัยบนที่ดินของพวกเขา ซึ่งอยู่ทางตอนเหนือของมณฑลซานตาคลารา โดยดีไซน์ของตัวมหาวิทยาลัยถูกสร้างโดย Frederick Law Olmsted จนภายหลังลูกของเขาก็มารับช่วงต่อ ในส่วนของ Main Quad ถูกออกแบบโดย Charles Allerton Coolidge โดยและตัวของ Sandford เองก็มีส่วนร่วมในการออกแบบด้วย การก่อสร้างเริ่มลงหลักฐานในวันที่ 14 พฤษภาคม ปี 1887 ซึ่งเป็นวันครบรอบวันเกิด 19 ปีของลูกชาย Stanford แต่เมื่อคนพ่อได้ตายไปในปี 1893 การคงอยู่ของมหาวิทยาลัยก็เริ่มสุ่มเสี่ยง โดยมีการฟ้องร้องจากรัฐบาลด้วยจำนวนเงินกว่า 15 ล้านดอลลาร์ ร่วมกับเหตุการณ์ในปี 1893 สถานการณ์เลวร้ายอย่างมากจนผู้บริหารหลายคนแนะนำให้ปิดมหาวิทยาลัยชั่วคราว จนกว่าการเงินจะฟื้นตัว แต่ Jane Lathrop Stanford ได้ออกมายืนกรานให้มหาลัยทำการเปิดสอนต่อไป

การดูแลภายใต้ Jane Stanford เต็มไปด้วยเรื่องแปลกประหลาด เธอถึงกับห้ามไม่ให้นักเรียนร่างแบบเปลือยในคลาสเรียนศิลปะ ไม่ให้รถยนต์เข้ามาในโรงเรียน ไม่ยอมให้สร้างโรงพยาบาล เพราะกลัวคนอื่นจะคิดว่านักเรียนที่นี่อ่อนแอ ในปี 1899 จนถึง 1905 Jane Stanford ใช้เงินไปกว่า 3 ล้านดอลลาร์ในโครงการสร้างอนุสาวรีย์ฟุ่มเฟือยให้แก่ครอบครัวของตนเอง ขณะที่คณาจารย์มหาวิทยาลัย และนักเรียนที่ต้องอยู่ด้วยกำลังตัวเอง จนในปีเดียวกันเธอมอบเงินเป็นจำนวน 30 ล้านดอลลาร์ให้กับมหาวิทยาลัย ซึ่งเกือบเป็นทรัพสินทั้งหมดของเธอ จนกระทั่งไม่นานเธอก็ได้สิ้นใจลง โดยรวมแล้วครอบครัวของพวกเขาบริจาคให้กับมหาลัยเป็นจำนวนเงินกว่า 40 ล้าน หรือถ้าเป็นค่าเงินในปัจจุบันเท่ากับ 1 พันล้านดอลลาร์สหรัฐ มหาวิทยาลัยสแตนฟอร์ด ถือเป็นสถาบันการศึกษาที่มีชื่อเสียงไม่แพ้ที่ใดในสหรัฐอเมริกา พ่อแม่มากมายต้องการที่จะส่งลูกหลานของตนเข้ามาเรียนที่นี่ โดยมีค่าใช้จ่ายอยู่ที่ประมาณ 40,000 ดอลลาร์ (1.32 ล้านบาท)